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药物加速化疗放射后血液系统的恢复
来源于:上海联硕生物科技有限公司,浙江联硕生物科技有限公司 | 发布时间:2019/8/19 10:02:22

由加州大学洛杉矶分校的医生 - 科学家和化学家开发的一种药物可以加速暴露于辐射后小鼠和人体血液干细胞的再生。如果结果可以在人体中复制,该化合物可以帮助人们更快地从化疗,放射和骨髓移植中恢复。

该研究发表在Nature Communications上,也揭示了血液干细胞再生背后的基本生物学以及新药阻断特定分子过程的作用。血液干细胞存在于骨髓中,并产生身体的所有血液和免疫细胞。

“我们对这些研究结果的潜在医学应用感到非常兴奋,”John Chute博士说,他是加州大学洛杉矶分校Eli和Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的成员,也是医学和放射肿瘤学教授。加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的血液学/肿瘤学分部。

以前的研究表明,一种称为受体型蛋白酪氨酸磷酸酶-σ的蛋白质,也称为PTP-sigma,主要存在于神经系统中,在那里它控制着神经元的再生。当PTP-sigma在神经元中被激活时,它会对神经元再生进行制动;没有PTP-sigma,神经在受伤后更容易再生。

化疗和放射通常会抑制血液干细胞的活动,血液和免疫系统通常需要数周或数月才能恢复。2014年,Chute和他的同事发现PTP-sigma也存在于血液干细胞上,并且它在血液干细胞中的作用与其在神经元中的功能相似。在该研究中,科学家们发现,在PTP-sigma基因缺陷的小鼠中,血液干细胞在受到辐射抑制后会更快地再生。

PTP-sigma属于称为酪氨酸磷酸酶的一组蛋白质,众所周知难以用药物阻断。大多数酪氨酸磷酸酶具有相似的活性位点 - 蛋白质的一部分与其他分子相互作用以完成其工作。因此,阻断一种酪氨酸磷酸酶活性位点的药物通常同时阻断其他酪氨酸磷酸酶,引起一系列副作用。

对于这项新研究,Chute与加州大学医学化学总统主席Michael Jung和加州大学洛杉矶分校化学与生物化学杰出教授以及药物开发专家合作。Jung的团队设计并合成了100多种候选药物来阻断PTP-sigma;Chute和他的团队测试了候选人的功能。一些候选药物阻断了PTP-sigma,对其他磷酸酶没有影响。

Chute的团队在实验室培养皿和小鼠血液干细胞上测试了人类血液干细胞的候选药物的多种变化,以确定哪种方法对于加速辐射后血液干细胞的恢复是最有效的。

一个化合物DJ009成为赢家。DJ009使人体血液干细胞在实验室培养皿中恢复。然后将这些人血干细胞移植到免疫缺陷小鼠中,在那里细胞能够存活并正常运作。Chute说,这一发现表明这种药物最终可以在人体中发挥作用。

“这种化合物在动物模型中的效力非常高,”Chute说,他也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员。“它加速了血液干细胞,白细胞和血液系统的其他成分的恢复。如果发现它对人类安全,它可以减轻感染,并允许人们更早地出院。

在接受高剂量辐射的小鼠中,几乎所有给予DJ009的小鼠都存活下来;超过一半的未接受PTP-sigma抑制剂的患者在三周内死亡。

在接受化疗的小鼠中 - 剂量接近癌症患者的剂量 - 未接受DJ009治疗的老鼠体内白细胞和中性粒细胞的危险程度很低,两周后细菌对抗细菌;在用PTP-sigma抑制剂治疗的小鼠中,白细胞计数已经恢复到正常水平。

研究人员正在努力微调DJ009和其他类似化合物,以便他们可以进行人体试验。他们还在继续探索抑制PTP-sigma促进血液干细胞再生的机制。

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